B 细胞免疫调节治疗将踏入膜性肾病的新治疗模式

膜性肾伤寒（membranous nephropathy, MN）是肾伤寒综合征的主要伤寒因，现行的伤寒人设计方案是持续性+烷化剂或持续性+钙调磷酸酶抑止等非免疫抑止伤寒人，普遍存在着相当严重的药物且复发率更高。

利用免疫单克隆免疫正当自身免疫的造成了和上皮下组织免疫复合物的沉积，是取而代之的伤寒人靶点。来自威尼斯科学健康分析所的 Ruggenenti 教授科学论文了就其分析论据，表明非免疫的、有毒药物的抑止将随之退出 MN 的伤寒人开场，代之以利妥迭防肿瘤为推选的 B 细胞内调节伤寒人或增生防伤寒毒伤寒人。该科学论文该网站发表于 2017 年 7 月末的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY 新闻周刊上。

取而代之的伤寒人渐进角度看两种循外环中的致肾炎免疫：防 M M-磷脂酶 A2 复合物（PLA2R）免疫和防 1 M-粒细胞中间体复合物 7A 域（THSD7A）免疫。PLA2R 免疫具有更高的疾伤寒免疫，70% 以上的 MN 伤寒人可检测到该免疫，而在其它类M-的肾伤寒中得以检测到。THSD7A 免疫是一种炮轰躯细胞内的自身免疫，在 PLA2R 免疫阴性的 MN 伤寒人记事 5-10% 的阳性率。

而且，这两种自身免疫的水平还可预测疾伤寒的活动度和对伤寒人的中间体。因此，利用单克隆免疫阻断 B 细胞内先祖上的各个外环节，最终使得造成了防 PLA2R 免疫防 THSD7A 免疫的 B 细胞内/增生介导，可使循外环中防 PLA2R 免疫防 THSD7A 免疫水平下降，从而使 MN 获得减缓。（图 1.）

图 1. B 细胞内先祖上的单克隆免疫作用靶点

注解：B 细胞内以祖 B 细胞内的形态造成了于增生干细胞内，依次分化为当年 B 细胞内、未萌芽 B 细胞内、萌芽 B 细胞内和酪氨酸 B 细胞内，最终演变为分泌免疫的细胞内，以外浆无菌内、增生和长寿命增生，分泌 IgA，IgE，IgG 和 IgM 免疫。

自体中间体的 B 细胞内克隆可造成了防 PLA2R 免疫和防 THSD7A 免疫以及其它对防躯细胞内的免疫。B 细胞内萌芽后在细胞内表面会形成多种遥相呼应，带入免疫单克隆自身免疫的靶点。防 CD20 单克隆免疫，比如利妥迭防肿瘤和奥法珠防肿瘤，能混合并逃脱表述 CD20 的 B 细胞内（当年 B 细胞内、未萌芽 B 细胞内、萌芽 B 细胞内和酪氨酸 B 细胞内），但浆无菌内、萌芽的增生或记忆M-增生由于不表述 CD20 防原故不会惨死。

增生表述 CD38，故有意味著带入防 CD38 免疫（如达雷珠防肿瘤和 isatuximab）的炮轰单纯。未萌芽 B 细胞内、萌芽 B 细胞内和酪氨酸 B 细胞内表述 B 淋巴细胞内刺激q（BLyS，也称 BAFF）如 B 细胞内酪氨酸q复合物（BAFF-R）、B 细胞内萌芽防原（BCMA）以及跨膜激活q-钙调亲外环复合物化合物作用力物（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor, TACI）。

所以，防 BLyS 单克隆免疫（贝利珠防肿瘤）意味著通过阻断 BLyS 与它的复合物的作用力从而正当 B 细胞内分化带入增生。酵母抑止（如硫替佐米）能通过诱导增生介导正当免疫免疫造成了；而防 CD38 单克隆免疫（如达雷珠防肿瘤、isatuximab）则直接诱导增生溶解而正当免疫造成了。

与持续性+烷化剂比起，利妥迭防肿瘤比如说能必需诱导 MN 减缓，而且更加安全，伤寒人更能耐受伤寒人。在 GEMRITUX 试验中，75 名经最大静脉注解射的 ACEI/ARB、他汀类、糖皮质激素等为基础伤寒人仍有大量复合物尿的 MN 伤寒人，被随机分配至接纳利妥迭防肿瘤伤寒人四组（375 mg/m2，2 剂）或另行的为基础伤寒人四组（非常少）。6 个月末时，利妥迭防肿瘤四组有 13 例达到部份或完全减缓，而非常少只有 8 例；到了第 17 个月末，利妥迭防肿瘤四组的减缓率几乎是非常少的两倍（64.9% ：34.2%, P = 0.03）。伤寒人后第 3 周，利妥迭防肿瘤四组的血清中防 PLA2R 免疫几乎完全清理，血清白复合物水平也值得注解意上升，而非常少无值得注解意变化。

可靠性方面，基于 5 个 RCT 分析的数据显示，利妥迭防肿瘤就其的相当严重感染发生率与疗效非常少相当（10%：12%）。利妥迭防肿瘤伤寒人 MN 的长时间随访数据尚能忽视，但从长时间接纳利妥迭防肿瘤伤寒人的慢性淋巴瘤伤寒人、或者接纳大静脉注解射利妥迭防肿瘤伤寒人的自身强效疾伤寒或淋巴增生性障碍伤寒人将近 10 年的随访数据来看，利妥迭防肿瘤并没有增加患癌的风险。

分析报道的利妥迭防肿瘤的相当严重高血压有：进行性多灶性白质脑伤寒、卡氏肺囊虫伤寒、肺纤维化。但这些分析的伤寒人都曾在接纳过传统的抑止伤寒人，因而还不能断定利妥迭防肿瘤有这些相当严重药物。目当年还有一些分析即将进行，比如 RI-CYCLO 分析，将比较利妥迭防肿瘤与类固醇+持续性循外环伤寒人设计方案的 1 年完全减缓率和可靠性；STARMEN 分析将概述利妥迭防肿瘤联合他克莫司是否比与类固醇+持续性设计方案有更高的减缓率和更较少的药物。

对利妥迭防肿瘤不能接受的 MN，须要奥法珠防肿瘤、或贝利珠防肿瘤，因其混合碱基不同，仍意味著必需。若针对 CD20 的 B 细胞内调节伤寒人不能接受，还须要防 CD38 单克隆免疫（如达雷珠防肿瘤、isatuximab）或酵母抑止（如硫替佐米）这两类作用于增生的处方。甚至还可从抑止补体激活的靶点上探索取而代之的伤寒人。就其处方设计方案和分析论据见表 2.

总之，随着分析论据的促使造成了，传统的抑止将被这些免疫、无毒性的取而代之M-处方如 B 细胞内防伤寒毒单克隆免疫所替代。B细胞内免疫调节伤寒人将带入膜性肾伤寒的取而代之伤寒人的系统。

编辑： 徐德宇